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日志

 
 

天然自身抗体的研究进展  

2015-06-20 22:47:35|  分类: 抬头望见北斗星— |  标签: |举报 |字号 订阅

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【关键词】  自身抗体;免疫,天然;认识论;综述 
天然自身抗体(NAA)是指在没有任何抗原主动免疫的情况下,正常机体产生的至少能与一种自身抗原反应的抗体。自 LANDSTEIER 提出正常人血清中存在 NAA 以来,人们对 NAA 的认识逐步深入。以往人们认为机体对自身成分的耐受主要缘于个体发生过程中自身反应性克隆的缺失,而忽略了NAA 在免疫调节中的重要性。现已明确,正常机体内存在自身反应性抗体、B细胞及自身反应性T细胞,所有自身反应性组成部分主要在胚胎期获得选择。天然自身抗体就是“生理性自身免疫”或称“正常自身免疫”的主要组成部分。近年来关于 NAA 的研究进展迅速,特别是对其产生、自身反应模式、结合性、功能及临床意义等的认识不断更新。本文就近年来的研究进展予以回顾。 
    1       NAA存在的普遍性 
    目前, 经确认的人类自身免疫性疾病有20 多种, 其中的绝大多数以自身抗体为致病因子; 还有许多其他人类疾病与自身抗体密切相关[1]。因此, 提到自身抗体, 人们往往将它与疾病相联系。人类对 NAA 的认识是在与各种自身免疫性疾病作斗争的过程中形成和发展的。起初,人们对NAA的存在有质疑。PONATH 及 LANDSLTEINE在阵发性血红蛋白尿病人体内第一次发现抗自身红细胞的抗体。1938年,DOMESHECK发现该抗体可引起自身溶血性贫血。随后在1957年,FRION等在 SLE中发现了抗核抗体。时至今日,人们已发现的 NAA 不下几十种,从而人们对 NAA 的存在不再发生怀疑。近20年来的研究表明, 正常人和动物体内普遍存在着大量的自身抗体, 即NAA[2]。NAA所识别的自身抗原涉及众多机体成分, 有的位于细胞内(如多种细胞骨架蛋白、组蛋白), 有的位于细胞膜(如β2微球蛋白), 有的位于细胞外液(如转铁蛋白); 从化学本质上区分, 除蛋白质外, 还有核酸(如DNA)等、脂类(胆固醇、磷脂)和多糖。一些细胞因子和激素也是NAA识别的成分, 甚至免疫系统本身的功能蛋白, 如MHC分子、 T细胞受体、 CD4、CD8都已证明是NAA识别的对象。NAA本身可以是IgM, 也可以是IgG或IgA。NAA不仅存在于人和小鼠体内, 也存在于兔、大鼠和鱼等动物体内。 
    2       NAA 是一种重要的调节因子 
    随着对 NAA 研究的不断深入,人们发现 NAA 不仅存在于病理情况下,而且广泛存在于正常生理条件下。既然在正常机体内广泛存在着 NAA,NAA 一定发挥着某种生理作用。大量研究表明, NAA具有广泛的功能和作用。 
    2.1       维持内环境稳定作用 
    GRABAR[3]很早就发现,NAA 与分解和代谢产物结合,使之被机体清除来维持内环境的稳定。最近有学者研究结果显示,鼠单克隆 IgM NAA 在病毒感染时通过与细胞表面结合而有调节干扰素的作用。人们推测,在生理条件下,NAA在体内可能作为调节因子发挥作用。独特型抗独特型免疫网络学说的提出对此有一个比较满意的解释[4],任何一种 NAA 及其诱导产生的抗体都会形成一个网络,作为机体免疫网络的一部分,NAA 在其中发挥调节作用,从而维持内环境的稳定,该网络的任何一个环节调节失控就会发生相应的疾病。 
    2.2       免疫调节作用 
    作为正常机体免疫系统的一部分, NAA对免疫系统具有多重调节作用。这首先归因于NAA通过独特型相互作用在NAA内部、NAA与其他天然抗体之间、NAA与T细胞受体之间形成的网络系统。表面携带多反应性自身抗体的淋巴细胞可能在抗原提呈中起重要作用。抗IgE NAA可能具有抗过敏作用。COHEN等[5]还提出一个假说, 认为NAA可以防止自身免疫性疾病的发生。 
    2.3       抗感染作用 
    NAA的多反应性, 使它们既能与自身抗原结合,也能与病原微生物结合, 具有“万能钥匙”的性质。在特异性抗感染免疫反应产生以前, 这一作用尤为重要。实际上,可以把NAA看作抵抗微生物入侵的第一道防线或第一道免疫屏障。 
    2.4       催化活性 
    已有研究显示,从免疫的动物和正常人血清纯化的IgG组分具有广泛的蛋白水解活性[6]。
    2.5       其他作用 
    研究显示,NAA可能像许多血浆蛋白那样具有运送小分子活性物质的作用。还有研究结果证明,一株被称为SCH94103的单克隆NAA可以促进多发硬化症小鼠中枢神经系统的再髓鞘化,从而促进中枢系统的损伤修复[7]。可以相信, 随着研究的深入, 还将发现一些新的功能和作用。 
    3       NAA的理论意义 
    德国免疫学家PAUL EHRLICH早在约 100 年前就创用“horror autotoxicus”(恐怖的自身毒素)一词, 强调自身抗体是有害的。一旦出现将造成可怕后果。NAA 的结果显示,一改“自身抗体有害”的传统观点, 将自身免疫机制引入 正常的免疫系统, 要求人们在免疫学观念上实现由“horror autotoxicus”向“gnothi seauton”(古希腊语,其含意即为know yourself——认识你自己)的转变[8]。由NAA和生理状态下存在的自身反应性T 细胞组成的生理性自身免疫机制, 不仅对机体无害, 而且具有重要的功能。NAA还向经典的“克隆选择学说”提出了挑战。BURNET在“克隆选择学说”中指出, 能产生自身抗体的细胞将被机体视为“禁忌细胞”而被清除,故在正常机体内不存在自身抗体, 这与NAA大量、普遍存在的事实相悖。因此,一些研究人员已开始寻找新的、比克隆选择学说具有更广泛适应性的免疫学理论。
  4       NAA的临床意义 
    NAA还具有重要的临床意义。首先, 在一些临床疾病中,机体的NAA将发生质和量的变化。感染性疾病 (如疟疾、 AIDS)往往伴随NAA水平的普遍上升; 在纯合子地中海贫血病人中, IgA NAA水平升高; 在精神分裂症病人中, 针对肌红蛋白、微管蛋白的IgM NAA 活性升高, 针对多巴胺的IgM NAA活性则降低, 对其他一些自身抗原的反应性则与正常人水平无异。在一些自身免疫性疾病 (如SLE)中,NAA的整体反应性模式与正常人的不同。临床上已经证明, 大剂量静脉输入正常人免疫球蛋白疗法对许多疾病(包括感染、自身免疫性疾病) 具有良好的效果。其机制可能不是单一的。NAA研究可以为该疗法提供部分理论依据, 并有助于该方法的进一步完善。讨论NAA 的临床意义必须提到NAA与病理性自身抗体之间的关系。一方面, NAA的免疫调节功能可能有助于防止病理性自身抗体和自身免疫性疾病的发生; 另一方面, 也有研究表明, 一些NAA可能是病理性自身抗体的前身。 
    5       启示 
    NAA在方法学上给免疫学研究的启示是, 要注意研究正常、天然状态下的免疫系统及其自主活动,而不是只研究面对外来抗原选择压力时的免疫系统, 因为两种情况下免疫系统的行为样式可能是不同的。对NAA研究的深入是科研工作者运用思维能力和思维方法获得新的认识的基本体现。传统上,人们习惯于定向思维,用片面的观点来看待问题。如NAA的作用问题,最初人们发现 NAA存在于自身免疫性疾病,是以一种致病因子来对待的。因此,人们对此充满了恐惧,对NAA研究仅限于对机体的损害,从其致病机制上进行研究。而逆向思维则启发人们认识矛盾的对立面,从对立中把握统一。既然自身免疫病人体内存在NAA,可以致病,正常人是否也存在 NAA 并且不引起疾病,于是人们研究发现在正常机体内的确存在NAA。这就把对 NAA 的研究引向另一方面——NAA的生理调节作用,从而修正了以前的认识,在新的起点上深入探讨 NAA 作用机制,取得了许多可喜成绩,找到了一条正确的途径。 
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