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日志

 
 

血栓前体蛋白在血栓形成性疾病中研究新进展  

2017-02-17 21:38:29|  分类: 抬头望见北斗星— |  标签: |举报 |字号 订阅

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【关键词】  血栓性疾病;血栓前体蛋白

  血栓性疾病严重威胁人类的生命健康,因其有较高的发病率和死亡率,逐渐成为临床上关注的焦点和热点。血栓前体蛋白(thrombus precursor protein, TpP) 是一种可溶性纤维蛋白的多聚体, 是血栓中不溶性纤维蛋白的直接前体, 它在血浆中的浓度反映循环中凝血酶的活性[1]。由于血栓前体蛋白对急性血栓形成具有较高的诊断特异性而受到高度重视。血栓形成的关键是血液中可溶性纤维蛋白原转变成不溶的相互交联的纤维蛋白多聚体, TpP是该过程中的一个重要产物,人体血浆中TpP水平的升高表明有急性血栓形成的危险。因此,血浆TpP的检测对血栓形成性疾病的诊断与治疗具有一定的价值。

   1  血栓前体蛋白形成机制

          凝血反应启动后,凝血酶原复合物作用于凝血酶原使之转化为凝血酶,凝血酶作用于纤维蛋白原,在纤维蛋白原α链上切掉纤维蛋白肽A,形成 desAA纤维蛋白单体单位。desAA纤维蛋白单体可以彼此聚合形成二聚体、三聚体,直至多聚体,在聚合过程中,凝血酶又从β链上切掉纤维蛋白肽 B,最终形成desAABB聚体[2],它是可溶性纤维蛋白,称为 TpP。随着聚合的进行,可溶性的纤维蛋白多聚体逐渐变成血栓中的不溶性纤维蛋白多聚体。TpP最后交联成不可溶性纤维蛋白,形成血栓。TpP构体上特异的抗原决定簇在纤维蛋白原和纤维蛋白的降解产物上均不存在,因此对各种血栓形成性疾病或血栓前状态的诊断可能比其他指标更具有临床意义。通常检测凝血活动的指标,如凝血酶原片段、抗凝血酶等,这些指标均不能反映血栓形成早期阶段的状况,因此检测TpP可能是惟一手段。测定血浆中TpP近年来已开始应用于临床,其正常人血浆浓度为0~3.8mg/L。临床研究表明,TpP含量不仅仅在急性脑梗死(acute cerebral in farction,ACI) 、短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)、急性冠脉综合征(Acute Coronary Syndrome, ACS)、弥漫性血管内凝血(disseminated or diffuse intravascular,DIC)、深部静脉栓塞(deep venous thrombosis,DVT)等血栓形成性疾病中升高,而且近年来国内外许多研究表明, 瓣膜置换、肾病综合征、血透、癌栓等相关疾病中TpP含量也明显升高,从而这些疾病的诊断和治疗提供了新的思路。

   2  血栓前体蛋白与血栓形成性疾病

   2.1  血栓前体蛋白与ACI、TIA的关系  脑梗死患者,无论是脑血栓形成还是栓子脱落, 凝血/纤溶系统的失衡在其发生、发展和转归中起着重要作用。Chenghua Xiao等[3]研究发现急性脑梗死患者的TpP水平较健康对照组明显升高,血浆TpP水平从发病后6h开始增加,12~23h达到高峰,在48h维持在较高水平,然后逐渐降低恢复到发病后6h水平。郑美琴等[4]观察了ACI患者血浆 TpP水平,发现发病后6h内血浆 TpP水平就有大幅度升高 (23.24±9.95)mg/L,且升高过程可持续到发病后48h (13.89±8.03)mg/L,增高的幅度大于D-二聚体。由此可见,TpP对ACI早期、超早期的诊断更优于D-二聚体。吴睿[5]研究显示脑梗死患者的 TpP水平较健康对照组有显著升高(P<0.01),且与预后相关,因此为判断急性脑梗死后中枢神经受损程度提供了定量信息,对于临床早期判断病情轻重,预后及指导治疗有重要意义,可作为评价脑梗死的一项生物学指标。TIA是短暂发作的神经功能障碍,由局部脑或视网膜缺血所致,临床症状持续时间不超过1h,且无急性脑梗死的证据。TIA患者不仅会发生脑梗死,而且出现心肌梗死和猝死的风险也很高。因此,临床上要把TIA视为一种医学急诊来处理。俞龙等[6]研究结果显示TIA患者血浆TpP水平较健康对照组显著升高,且经过治疗后虽明显下降,但仍高于健康对照。TpP的检测有利于监测血液具否处于高凝状态,而且研究中还发现26例TIA患者行头颅MRI检查发现脑深部白质中点状腔隙性梗死灶,且伴有梗死灶TIA组较无梗死灶的 TIA组患者血浆 TpP水平明显升高,表明血TpP高水平时的TIA患者存在血栓形成的可能,因而致腔隙性梗死的发生。因此,测定TIA患者的 TpP水平便于及时预防、干预TIA的发生和发展,同时可用于评价治疗效果。

   2.2  血栓前体蛋白与ACS的关系  急性冠脉综合征(ACS)是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征,包括急性心肌梗死(AMI)及不稳定型心绞痛(UA),其中AMI又分为ST段抬高的心肌梗死(STEMI)及非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)。Garville等[7]研究认为血栓前体蛋白测定可以为一些临床疾病血栓形成进行鉴别,包括早期心肌梗死。在一项GUSTO的干预性研究中,心肌梗死病人TpP的浓度是对照组的4~20倍,非心肌梗死病人TpP浓度与对照组相似。Jessica等[8]检测了284例健康志愿者和2349例急性冠脉综合征病人(ACS)的TpP水平,健康志愿者的TpP浓度3.6mg/L,ACS患者的TpP浓度8.9mg/L。在ACS的病人中,TpP水平增加使死亡的风险和局灶性缺血并发症的发生率增加。因此Jessica等认为TpP作为凝血活化标志物,在ACS的风险评估中是一个非常有意义的指标。Hermens等[9]检测25例AMI或UA的病人血浆TpP浓度,以>7mg/L作为异常标准,结果表明 TpP浓度升高诊断 AMI的灵敏度为87%,特异度80%。

   2.3  血栓前体蛋白与DVT、PE的关系  DVT是术后常见的并发症, 同时也是术后早期的主要致死原因。一般而言, 依靠临床表现做出诊断往往时机已晚, 早期诊断依靠静脉造影、131I纤维蛋白原扫描以及非侵入性技术如超声等。近年来研究表明,TpP对DVT患者的诊断有很高的特异性,可作为一个敏感的检测指标用于临床。Lacapra 等[10]对55例怀疑血栓形成的急症患者进行研究,其中 11 例被证实有 DVT, 3 例被证实既有 DVT 又有 PE, 6例被诊断为PE,同时对这些患者都进行了TpP的测定,结果显示, TpP试验有100%的敏感性。而且相对于其他检测指标(D-二聚体等)而言,TpP的特异度是最高的。另有学者采用TpP、D-二聚体等指标来检测怀疑有DVT的患者,发现TpP水平对诊断DVT的灵敏度为66.7%,特异度77.1%,阳性预测率76.5%,阴性预测率67.5%。

   2.4  血栓前体蛋白与DIC的关系  DIC是一种临床综合征,以血液中过量蛋白酶生成,可溶性纤维蛋白形成和纤维蛋白溶解为特征,是很多疾病发病的一个中间环节和病理过程,DIC的诊断仍需根据原发病、临床症状和实验室检查结果作综合分析进行判断。郑美琴等[11]研究表明TpP浓度的变化在DIC的疾病发展过程中具有一定的规律,随着病程的进展, TpP浓度迅速上升,而当疾病得到控制时,TpP则可明显下降,故TpP能比较客观地反映病情的发展变化,对DIC 的早期诊断、抗凝治疗的监测和病情估计有一定价值。Pernerstorfer等[12]采用随机、双盲、安慰剂对照方法,对24名男性健康志愿者利用内毒素诱导产生凝血激活,静脉注射脂多糖2ng/kg,6h后测得血浆TpP浓度是诱导前6倍(P<0.01),若用重组水蛀素进行干预则仅升高50%(与安慰剂组相比,P<0.001)提示TpP浓度增高与凝血激活有直接的关系。Liu Yan等[13]研究证实血浆TpP水平升高对血管内纤维蛋白的形成有100%的特异性,而且TpP的增高早于D-二聚体的增高,对于DIC的早期诊断具有重要价值。Wei WN等[14]研究也表明血浆中TpP 浓度测定在诊断DIC或前DIC状态中较D-二聚体、纤维蛋白原(Fbg)等方法具有更高的特异性和敏感性,分别为95.74%和100%,同时在诊断DIC及其病程发展、疗效评估方面均有一定参考价值。

 2.5  血栓前体蛋白与其他(瓣膜置换、肾病综合征、血透、癌栓)  Chuan Qin等[15]研究了60例机械心脏瓣膜置换术后TpP的血浆浓度水平,全部60例病人均在二尖瓣置换术后口服华法令,选取20例非心脏瓣膜病人作对照,采用直线回归的方法分析在抗凝病人和对照组之间以及抗凝治疗组内(房颤37例和窦性心率23例)TpP的血浆浓度和INR值的变化。研究发现抗凝治疗能够有效减少血浆TpP浓度和增加INR值,在抗凝治疗组内,房颤病人与窦性心率的病人相比INR值差异无显著性(P>0.05),但房颤病人的血浆TpP浓度更高,差异有显著性(P<0.05)。同时还发现在抗凝治疗组血浆TpP浓度的变化与INR的值无明显的相关性。因此,INR有时不能反映血凝状态和指导临床抗凝,TpP可能作为机械性瓣膜置换术的病人抗凝的一个有价值的标记物。刘占全等[16]对66例肾病综合征患者动态观察表明,经抗凝治疗后,随着患者症状改善,血浆TpP水平明显下降,提示血TpP水平除能较敏感反映NS患者高凝状态外,还能作为疗效监测的一项敏感指标。Bartels 等[17]还利用 TpP 等指标监测血液透析患者在血透时的凝血激活状态, 发现 TpP 可作为评价不同透析膜对血液透析患者产生凝血激活差别的监测指标。Kim等[18]对66例肝癌患者研究发现血浆TpP水平明显高于健康人群, 肝癌患者中有癌栓形成者又明显高于无癌栓形成者, 所以 TpP水平升高对肝癌患者癌栓形成有早期监测和诊断的作用。Kim等[19]在对乳腺癌和良性乳腺疾病患者术前D-二聚体和TpP水平检测时发现,与健康对照组进行对比,乳腺癌患者TpP水平比良性乳腺疾病和正常人要明显升高。    

   综上所述, TpP作为血栓中不溶性纤维蛋白的直接前体,对ACI、TIA、ACS、DIC、DVT等疾病的诊断和鉴别均具有较高的临床实用价值,随着研究的进一步深入,TpP已不仅仅用于常见的血栓形成性疾病的诊断和鉴别,在其他相关疾病的诊断和鉴别诊断中也将起到越来越重要的作用。

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