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癌症与分子靶向治疗  

2017-02-24 15:49:22|  分类: 抬头望见北斗星— |  标签: |举报 |字号 订阅

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【关键词】  癌症;靶向治疗

随着分子生物学技术的进展,和对恶性肿瘤发生和发展分子机制的深入研究,癌症靶向治疗已开始在肿瘤的治疗领域发挥着越来越重要的作用。由于靶向治疗药物是针对某种恶性肿瘤组织和细胞所特有的靶点进行攻击,因此检测癌症组织中是否存在靶向药物作用的相应分子靶点,已成为临床医师对癌症患者实施靶向药物治疗的依据。下面就有关癌症靶向检测与靶向治疗的应用及进展情况作一介绍。

  1 分子靶向治疗的概念

  最近几年,由于对肿瘤的生物学研究已深入到分子水平[1~5],各类癌症中基因突变和过表达,抑癌基因失活和丢失,基因转录和蛋白产物异常,信号传导通路异常活化,细胞周期调节失控等诸多方面的因素导致人体细胞凋亡抑制,细胞增殖失控进而形成肿瘤的各个环节已被进行大量的研究和探讨,并寻找出癌症发生和发展过程中涉及到的异常分子作为靶点,设计和研制针对这些已知的特定分子靶点的药物,即分子靶向药物,这些药物与化学治疗有所不同。化学治疗攻击的目标是抑制增殖迅速的肿瘤细胞的DNA合成,也就是通常所说的“细胞毒”作用,对正常细胞也都会有相当程度的不良反应。而分子靶向治疗针对的是细胞癌变过程的基因、受体或转导过程中关键的酶,因此,靶向治疗与化疗的攻击目标是不同的[1,2]。靶向治疗药物因其只作用于有特定靶点的肿瘤细胞,故特异性较强而疗效明显,同时对正常细胞损害相对较小,不良反应更轻微,有着巨大的应用前景。

  2 分子靶点选择的方法

  不同恶性肿瘤要依据不同的靶点选择的不同的靶向药物治疗,因此检测癌症组织中是否有靶点的存在是靶向治疗的基础[1]。国内目前检测靶点的工作由大中型医院病理科完成。检测方法有免疫组织化学(IHC)、荧光原位杂交(FISH) 、显色原位杂交(CISH)、印迹杂交(Southern blot)、常规PCR和即时荧光PCR等,在众多的先进技术中免疫组织化学是最常用、最简便和最廉价的方法,在国内已广泛应用。原位杂交的方法由于检测价格昂贵(1500-3000元/例),技术条件要求高,在国内应用范围有限。其中CISH检测法由于染片和读判的方法与IHC相似,故操作简便国内有多家检测中心和医院使用,其优点在于能够同时显示基因改变和组织学形态,切片可以长期保存。但该方法的准确性和临床意义有待进一步评估。FISH检测法准确性高,重复性好,与疗效相关性好,但因检测设备和费用昂贵等因素此项检测尚未在临床广泛应用[5]。

  3 常用分子靶点和靶向药物治疗

  目前临床病理检测和临床肿瘤治疗常用的靶点有以下几种

  3.1 KIT蛋白(CD117) KIT蛋白属于非受体酪氨酸激酶的一种,绝大多数胃肠间质细胞瘤(GIST)存在kit基因功能获得性突变并表达kit蛋白[6~9],应用免疫组化方法检测肿瘤组织,CD117阳性反应定位在肿瘤细胞膜或细胞质,阳性的GIST病例用靶向药物甲磺酸伊马替尼治疗有效率近90%,因此对GIST而言检测肿瘤组织中CD117的表达状况并进行靶向治疗已成为必要的诊治手段。但最新的研究结果发现甲磺酸伊马替尼治疗GIST后有部分肿瘤会产生耐药反应,耐药的GIST在基因型上有新的变化,有部分经甲磺酸伊马替尼治疗的GIST患者最终因获得性耐药而发生转移。因此靶向药物治疗GIST后所导致的肿瘤细胞继发性Kit基因突变和产生耐药能力是靶向治疗所面临的新问题。最近报道,一种新的酪氨酸酶抑制剂—苹果酸苏尼替尼的小分子化合物被发现对伊马替尼耐药的GIST有很好的疗效,并已经被作为治疗耐药GIST的二线药物[4]。

  3.2 EGFR 表皮生长因子(EGFR)是一种跨膜蛋白,它属于一个包括四种相关蛋白的家族,家族成员系HER1、HER2、HER3和HER4。EGFR即HER1。大多数人类上皮癌是以生长因子受体(GFR)和EGFR家族的功能性活化为标志的[10],EGFR在癌组织中的过表达与癌细胞获得自发性增殖和失控性生长的能力,促进侵袭和转移并诱导肿瘤组织内新生血管形成有密切关系。因此EGFR最先被提出作为上皮起源的恶性肿瘤的靶点,目前有两类EGFR拮抗剂已经用于临床,这两类药物分别为抗EGFR的单克隆抗体(西妥昔单抗和帕尼单抗)和小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼和埃罗替尼),这些药物在某些国家已获准用于转移性非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈部鳞癌和胰腺癌的治疗[10,11]。

  3.3 VEGF 血管内皮生长因子(VEGF)是促脉管生成因子中最重要的一种,在多种恶性肿瘤的血管生成,肿瘤形成及生长转移中均有重要作用[12]。肿瘤细胞生长迅速而导致的缺血缺氧可刺激VEGF表达增强,促进血管和淋巴管的生长而成为肿瘤的滋养脉管。因此基于血管生成理论的单抗类药物如贝伐单抗和小分子激酶抑制剂如索拉非尼已用于肺癌和卵巢癌等肿瘤的治疗。抗血管生成的靶向治疗药物与其他药物联合应用于难治性非小细胞肺癌的治疗可以延长患者的生存期,获得病情缓解和生活质量的提高。然而抗血管生成的靶向治疗也存在耐药问题,停药后肿瘤的复发和转移性生长导致治疗的失败。由于晚期肺癌放化疗的治疗效果不太理想,肿瘤临床医师对VEGF的靶向治疗药物投入更多的关注和期待。

  3.4 HER2蛋白(c-erbB-2) HER2蛋白是表皮生长因子受体(EGFR)的家族成员之一,是一种具有受体酪氨酸激酶活性的蛋白,该蛋白在控制上皮细胞生长、分化黏附和活动等细胞传导通路的活化上起重要作用,因此多种癌组织如乳腺癌和胰腺癌的某些病例表达HER2蛋白。临床应用已经表明抗HER2蛋白的靶向治疗药物—曲妥珠单克隆抗体(herceptine)的主要作用机制包括下调HER2基因表达,拮抗HER2家族的促生长作用,介导抗体依赖性细胞毒作用,增强化疗所致的细胞毒性等,以遏止肿瘤细胞生长或杀伤肿瘤细胞,但对HER2阴性的肿瘤细胞或正常细胞没有影响。目前[12~14]对有淋巴结转移的HER2阳性的乳腺癌病例已广泛采用曲妥珠单抗单独治疗或与其他药物联合化疗能明显提高患者的生存率,但因在治疗中发现曲妥珠单抗可能导致某些患者的心脏毒性反应,因此2007年美国临床肿瘤学会和病理医师协会在相关指南中[12]对HER2阳性乳腺癌病例的靶点检测方法和阳性标准进行了细致和严格的规范。

  3.5 TOP2A TOP2A是与DNA结构变化相关的一种核酶,在DNA复制和细胞增殖过程中起重要作用。HER2蛋白和TOP2A在多种肿瘤组织中共同表达[13],提示两种基因在肿瘤发生过程中可能存在功能联合,而且两者的共同扩增已被用于指导一些肿瘤治疗方案的制定。TOP2A既是抗癌化疗药物的重要靶点,也是多药耐药基因之一。近年来还被视为细胞增殖相关的标记。特别是TOP2A和HER2基因的共同扩增已成为当前肿瘤靶向治疗的研究热点[13,14],尤其在乳腺癌靶点检测和靶向治疗中两种基因的的联合检测并确定两种基因的共同扩增时,使用曲妥珠单抗治疗效果更好。

  3.6 ER和PR 激素受体是具有经典意义的一类标志。乳腺是性激素的靶器官,正常情况下组织存在雌激素和孕激素两类受体。当乳腺上皮癌变时,ER和PR会全部或部分消失,如果乳腺肿瘤仍表达这两类受体,表明该肿瘤有性激素倚赖性,受内分泌调节,且性激素受体阳性的肿瘤疗效和预后均普遍好于性激素受体阴性的肿瘤。ER和PR核阳性表达,比例≥25%为界,或直接报告阳性百分比。 乳腺癌ER阳性状态约占乳腺癌患者的75%,ER阳性乳腺癌虽然也存在肿瘤的异质性,但几乎均有雌激素诱导的增殖效应,属于内分泌治疗敏感肿瘤。ER阳性乳腺癌用三本氧胺(Temoxfen)治疗,其敏感性与ER水平正相关,且ER和PR双阳性者的疗效优于ER阳性而PR阴性者。目前对乳腺癌的ER、PR和 HER2蛋白的靶点检测结果已成为乳腺癌术后治疗的重要依据。

4 分子靶向治疗的分类

  由于分子靶向治疗仍处于发展的初期阶段,目前没有国际公认的分类,但从作用的部位或针对的靶点可以将药物分为两大类型[1,2,4]:(1)单克隆抗体:某些表面抗原主要存在于恶性细胞而较少存在与周围正常细胞,这些肿瘤的相关抗原可成为特异性抗体结合的靶点,针对这些靶点的单克隆抗体与之结合并在肿瘤细胞上引发特异性免疫反应而阻断肿瘤发展。这类药物单用大多有一定疗效,与其他化疗药物联合应用可以明显提高疗效。该类药物有针对B细胞淋巴瘤的利妥昔单抗,有用于治疗慢性淋巴细胞白血病的阿仑单抗和针对乳腺癌HER2基因的曲妥珠单抗以及针对肺癌等肿瘤组织内血管生长的贝伐单抗等等。(2)小分子化合物:某些非细胞毒性小分子化合物具有明确的攻击靶点作用,根据治疗靶点的多少分为单靶点药物和多靶点药物,该类药物通过阻断治疗中异常活化的的激酶、生长因子和信号转导通路等途径来抑制肿瘤生长,达到治疗目的。这类药物如伊马替尼、埃罗替尼、索拉非尼、吉非替尼和苏尼替尼等。两种分类在治疗中是可以互相包容的。

  5 靶向治疗药物的不良反应

  靶向治疗药物的耐药性已成为治疗中不可忽视的问题[2,5]。例如约50%的GIST对甲磺酸伊马替尼治疗产生获得性耐药,耐药的GIST在基因型上有新的变化。如何防止靶向治疗耐药是一个新的挑战性的问题,目前尚无有效的应对措施。除耐药性以外,靶向治疗药物和其他的治疗药物一样,也会产生不良反应[2,8,12],主要有以下几方面:(1)皮肤毒性反应:手足躯干皮肤出现皮肤反应和皮疹,皮肤反应的特征为感觉迟钝、感觉异常、红斑、水肿、过度角化、皮肤干燥和皲裂、有结节样水疱和脱皮等。(2)胃肠毒性:胃肠道症状包括腹泻、恶心呕吐、腹胀疼痛等,这些症状可以发生在治疗的任何阶段。(3)心血管毒性:靶向药物引起的心血管不良反应已引起临床的广泛关注,多篇文献报道已表明VEGF抑制剂和HER2抑制剂等可以引起高血压和心脏不良事件如充血性心力衰竭、心肌缺血或心肌梗塞、左心室射血分数下降和QT时间延长等,并有致死案例报道。虽然药物引起心血管毒性的机制尚不清楚,但对相应患者严格检测靶点,控制靶向治疗的应用人群并在应用后密切监控血压变化,定期进行心电图和超声心动图检查已成为靶向治疗过程中防止不良心血管事件发生的又一任务。(4)血液毒性:血液毒性主要体现在中性粒细胞减少,血小板减少,淋巴细胞减少及出血和贫血等方面。因此用药时需密切监控血液毒性,并建议在每个使用周期的第14天进行血液学检查,以便发现问题及时采取减量或停药等措施。(5)甲状腺功能紊乱:主要体现在促甲状腺素(TSH)水平升高或出现甲状腺功能减退症状。

  随着癌症靶点检测和靶向治疗药物的不断涌现,为患者的治愈或缓解带来更多希望的同时也伴随着临床必须面对的药物不良反应问题,因此如何正确选择肿瘤组织的靶点,选择靶向治疗药物和处理不良反应需要临床病理医师和临床肿瘤医师共同面对,以给癌症患者带来最大的临床获益。

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