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lican8341的博客

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日志

 
 

动脉粥样硬化同位素靶向诊断的研究进展  

2017-02-24 16:18:26|  分类: 抬头望见北斗星— |  标签: |举报 |字号 订阅

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【关键词】  动脉粥样硬化; 分子影像学; 核医学; 文献综述

   动脉粥样硬化( AS)是一种发生在血管壁的慢性炎症性疾病,是以脂质、炎症细胞和结缔组织在动脉壁的沉积为特征的一种慢性渐进性疾病。其发展缓慢,初期通常无任何症状,直到出现以下两种情况时才出现临床症状:(1)病变扩展限制血流产生;(2)纤维帽被侵蚀或破裂最终导致血栓形成。多数患者首次发病时表现为心肌梗死、中风或心源性死亡。

    临床研究显示,冠状动脉粥样硬化的病人超过一半是以突然死亡和心肌梗死为首要临床表现[1]。另外,用传统的危险分级法归类为中度危险的病人,大约有2/3的人发生急性冠脉综合征[23]。因此,很明显我们需要更好的方法来早期发现、早期诊断AS,从而达到早期防治AS的目的。

    现有手段如血管造影、磁共振血管造影、CT血管造影等对AS有一定的诊断价值。血管内超声可以判断斑块的大致成分,但都为创伤性检查,应用受限。上述这些仅依靠形态学改变的诊断手段只有在粥样斑块足够大、血管狭窄达到一定程度时才能发挥作用,对早期发现以代谢紊乱为特征的AS有其固有的局限性[4]。核医学显像是目前唯一能定性、定量反映组织器官血流、代谢及功能改变的影像学方法,因而,利用核素标记参与AS形成的中间物质来进行显像,从分子水平阐明动脉粥样硬化病变组织基因表达的异常、受体密度和功能的变化、生化代谢变化及细胞信息转导等,为临床诊断、治疗和对疾病的研究提供分子水平信息[5]。

    AS是由血成分和血管壁复杂的相互作用引起的,包括内皮损伤、单核细胞聚集、平滑肌细胞增殖及脂质聚集。这些不同成分的出现标志着斑块的不同时期的演进[6]。例如:巨噬细胞和平滑肌细胞的过度聚集预示着斑块破裂的可能性大;平滑肌细胞活性的增高可造成管腔直径的显著下降;成熟斑块可并发阻塞性血栓。有着高胶原含量的纤维斑块表现为一个稳定的过程。评价AS的标准诊断技术都是以描绘管腔狭窄为目的,至今还没有可以清楚地显示AS斑块内部组成部分的技术。近来研究显示,巨噬细胞、血小板、平滑肌细胞、脂质以及纤维素等可以被用来作为无创性AS放射性标记的单克隆抗体显像的特异性靶点[78]。

    1  代谢显像

    巨噬细胞在AS形成过程中起着重要作用,包括脂纹期、炎症细胞降解纤维帽、最终导致斑块的侵蚀及破裂以及血栓的形成。Kubota等首次提到肿瘤中巨噬细胞对18F氟脱氧葡萄糖(18Ffluorodeoxyglcose,18FFDG)的摄取,这个发现提示了应用18FFDG显示AS斑块中巨噬细胞的可能性。

    Lederman等[9]研究发现,在高脂饮食兔AS模型的髂动脉病变部位18FFDG摄取是正常的4倍;组织化学分析证实,病变血管的巨噬细胞和平滑肌细胞密度明显高于正常血管。研究说明了18FFDG PET具有体内监测斑块的潜力。另外Hanif等[10]临床病例研究发现,8例出现症状的颈总动脉粥样硬化的患者行18FFDG PET显像,注射显像剂后3 h内可见18FFDG摄取,该结果也被CT血管造影证实[11]。Davies等[12]报道,联合18FFDG PET和高分辨率磁共振可以半定量评价狭窄和非狭窄斑块的炎症改变程度,并有可能用来预测栓塞发生的概率。

    最近研究99mTcannexin Ⅴ和18FFDG在AS斑块显像中的区别时发现,在主动脉粥样斑块内18FFDG的相对高吸收为斑块的探测提供了高敏感性[13]。同时斑块内巨噬细胞的活性也是引起斑块破裂的主要因素,因此可用18FFDG PET定量显像显示不稳定性斑块[11,14]。

    2  靶向平滑肌细胞成像

    平滑肌细胞增殖是AS疾病形成的重要环节之一。Z2D3杂交瘤细胞系产生一种IgM型单克隆抗体,能特异性地与人AS斑块中增殖的平滑肌细胞上的抗原结合[1516]。Narula等[15]也发现这种抗体能在兔主动脉上的实验型AS斑块发生特异性的相互交叉反应,且并不与人和兔的正常动脉结合。抗体特异性靶向增殖细胞抗原类的相对免疫组织化学,就像某种特异性靶向平滑肌α肌动蛋白,证实了Z2D3靶向增殖的平滑肌细胞的特异性。

    基于以上实验前提,Carrio等[17]在1998年用111In标记抗人AS斑块中增殖的平滑肌细胞抗原的单克隆抗体片段—鼠/人嵌合型抗体Z2D3F(ab′)2,结果发现可在AS模型上迅速定位于AS斑块。实验用11例经过血管造影术和多普勒超声确诊的病人,111In标记的Z2D3抗体注入体内,4、24、48和72 h后SPECT显像,颈动脉内膜剥离术后的标本进行显像、称重以及免疫染色分析。结果显示,在所有病例中标记物注射4 h后SPECT显像均能检测到颈动脉斑块内Z2D3的吸收,其中有5例是双侧均有抗体吸收。SPECT显像证实了AS斑块标记物的局部吸收,同时标记后的抗体显像部位与经血管造影术证实的斑块位置是一致的。颈动脉内膜剥离标本的免疫组织化学分析,进一步证实了斑块内Z2D3的聚集区域包含平滑肌细胞。

    同时Carrio等进一步发展出经负电荷修饰的111 In2(DTPA 2PL)2Z2D3F(ab′)2也在动物模型上显示出潜在的应用价值,但单抗的来源及过敏反应问题,使得用于临床仍有一定困难。

    3  靶向凋亡细胞成像

    尽管AS斑块不稳定性的机制尚不明确,但有研究指出,斑块中细胞死亡可能促使和加快斑块破裂[18]。AS时巨噬细胞及平滑肌细胞凋亡增加,凋亡导致斑块不稳定及破裂,因而检测动脉粥样硬化内的凋亡细胞是证实高危斑块的另一影像学策略。

    不稳定性斑块的病理学特征为大脂核(占斑块面积的40%)、薄纤维帽(缺少平滑肌细胞和胶原)、纤维帽和外膜有炎症细胞浸润。脂质核心周围有大量巨噬细胞,巨噬细胞凋亡使坏死核心的体积增大从而增加了斑块的不稳定性[19]。同时,纤维帽内的平滑肌细胞凋亡可能导致一种纤维帽变薄的慢性过程[20]。凋亡常发生在斑块的纤维帽和肩部的平滑肌细胞以及脂质核心内的巨噬细胞。

    膜联蛋白(annexin Ⅴ)是一种生理性蛋白,参与膜转运及膜表面其他一系列依赖于钙调蛋白的活动,分布于心肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞中。annexin Ⅴ与凋亡的巨噬细胞和平滑肌细胞外在表达的磷脂酰丝氨酸有很高的亲和力,当细胞凋亡时annexin Ⅴ可与磷脂酰丝氨酸结合[21],同时,annexin Ⅴ可以很方便地以放射性锝进行标记。因此,放射标记的annexin Ⅴ已被应用于多种凋亡细胞的检测。

    目前,99mTcannexin Ⅴ SPECT显像在猪冠状动脉粥样硬化模型中已经被研究[22]。结果显示,在冠状动脉损伤后接受高脂饮食的动物模型中,22例中就有13例在AS斑块处有99mTcannexin Ⅴ的高度聚集。在另一组用球囊损伤兔子的主动脉而形成AS的实验中,用相同的标记物99mTcannexin Ⅴ在体测定斑块,组织学上证实了平滑肌及巨噬细胞的凋亡与标记物的聚集有密切的相关性[23]。

    可见,将活体实验性AS凋亡细胞作为靶组织,利用99mTcannexin Ⅴ体内显像技术无创性检测不稳定性AS斑块的方法是可行的。现核医学技术已从动物研究开始转向临床前实验。

    4  二磷酸腺苷(ADP)类似物Ap4A成像   

AS时,ADP介导的血小板聚集在AS斑块和动脉血栓的形成过程中起着重要作用[24],ADP竞争性类似物四磷酸二腺苷(Ap4A)是由许多细胞分泌释放,并通过P2嘌呤受体或腺苷受体(A1、A2、A3)在调控细胞生长、分化及信息传递过程中起重要作用[25],且是竞争性ADP介导的血小板聚集抑制剂,而血小板的聚集是AS及血栓形成过程中的重要环节,Ap4A参与其中,这就为Ap4A核素显示AS斑块提供可行性。

    有学者认为,此类化合物通过两种机制聚集在AS斑块:(1)通过血小板上的血小板P2T受体与血小板结合,抑制血小板聚集;(2)与AS斑块中巨噬细胞、单核细胞和平滑肌细胞上大量表达的P2x和P2y嘌呤受体结合。在此基础上,曹卫等[26]进行了99mTcAp4A显像探测AS斑块的动物实验研究,观察99mTcAp4A在昆明种小鼠体内的生物分布并测定AS模型家兔病灶斑块/血液、病灶斑块/无斑块动脉壁的放射性比值,进行腹主动脉宏观放射自显影及正常家兔与AS家兔体外、体内显像。

    结果显示99mTcAp4A在小鼠血液内清除迅速,粥样硬化组自显影胶片上的曝光黑影与肉眼可见的AS斑块有良好的一致性。体外显像:正常家兔组腹主动脉未显影,粥样硬化组腹主动脉放射性浓聚清晰可见。体内显像:粥样硬化组家兔的腹主动脉在注射99mTcAp4A后15~30 min与正常家兔组相比放射性浓聚明显增强,并持续到注药后3 h,说明了99mTcAp4A是一种有潜力的可快速显示AS斑块形成的显像剂。

 5  靶向基因显像

    任何一种疾病都有可能从基因类型找到相应的改变,这种基因水平上的改变要远远早于功能和形态学上的改变。因此,只要靶基因或mRNA有过度表达,便可人工合成相应的寡核苷酸,制成核素标记的分子探针,利用核素显像早期、特异性地诊断多种疾病。

    平滑肌增殖和迁移与AS的发生密切相关,而这种增殖与原癌基因vsis、efos和cmyc等的激活并高水平表达有关系。Qin等[27]研究发现,增殖期血管平滑肌细胞对原癌基因cmyc反义探针摄取增高,99mTc标记cmyc反义寡核苷酸(antisenseoligonucleotide,ASON)行斑块显像也获得了阳性结果。Zhang等[28]用99mTc标记针对增殖细胞核抗原mRNA的ASON作为探针,发现其能被增殖旺盛的血管平滑肌细胞选择性摄取,为动物模型AS斑块显像奠定了充分的基础。因此,99mTc标记ASON探针有望成为新的显像剂,在分子水平上进行AS病变的早期、特异性诊断。

    AS病理过程中有着不同的分子机制,所以可以通过不同的分子影像学及核医学技术针对不同的分子靶目标进行成像,从而达到早期发现与诊断AS病变,而这些早期分子事件的显示可给予临床医生更多的信息,对指导进行适当的干预治疗有着重要的临床价值。上述几种成像方法相信在不久的将来就能运用到临床上,随着分子影像学与核医学的不断发展,新的成像靶的发现、靶向对比剂的设计与开发为日后更早期的诊断AS提供了更多的机会。

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