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日志

 
 

先天性巨细胞病毒感染所致出生缺陷和健康损害  

2017-03-07 22:10:26|  分类: 抬头望见北斗星— |  标签: |举报 |字号 订阅

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【关键词】  先天性巨细胞病毒 感染 出生缺陷 健康损害

人巨细胞病毒(human cytomegalovirus, HCMV)是一种疱疹病毒,是最常见的先天性感染病毒。HCMV在人群中普遍易感,免疫力正常者多为隐性感染,可终身携带病毒;当妊娠或免疫功能低下时,潜伏的病毒是被激活导致复发感染。人是HCMV唯一传染源,人体感染HCMV后,几乎所有体液(唾液、泪液、乳液、血液、尿液、精液及宫颈分泌物)均含有HCMV。HCMV是目前已经确认的人类致畸物[1],孕妇感染后除可导致流产、早产、死胎、死产、胎儿宫内发育迟缓外,还可导致出生缺陷。

  先天性HCMV感染分为有症状感染和无症状感染,总感染率为0.64 %(95%CI:0.60~0.69 %)[2]。母亲原发感染后,后代感染的概率为40 %(24 %~75 %)[3]。其中,10 %~12 %患儿出生时有症状,表现为巨细胞包涵体病[4],具体症状包括:高胆红素血症、肝炎、肝脾肿大、出血点、脑畸形(常见的是脑室周围钙化)、脉络膜视网膜炎。有症状的患儿当中,40 %~58 %有远期后遗症,最常见的感音神经性耳聋,占10 %~15 %。出生时没有症状的婴儿当中,约13.5 %有后遗症,主要是感音神经性耳聋以及认知和神经损害症状。母亲复发感染后,后代感染的概率为1 %,多数受感染儿童没有症状,有不到10 %的患儿有远期后遗症,主要是耳聋和小头畸形。

  一、死胎、胎儿畸形和自然流产

  有研究人员采用酶联免疫吸附试验(enzymelimked immunosorbent assay,ELISA)对某医院诊治的852名异常妊娠妇女和120名健康妇女检查HCMV情况,结果发现HCMVIgM阳性率在死胎和胎儿畸形组分别为6.6 %(4/61)和18.2 %(6/33);在健康妇女中未检测出HCMVIgM阳性标本。同时,胎儿畸形组和死胎组阳性率均明显高于前期随机选择的6 002例孕妇的阳性率1.1 %(66/6 002),差异具有统计学意义(P<0.01),提示孕妇感染HCMV可能是导致死胎和胎儿畸形的原因之一[5]。

  对自然流产后的绒毛组织和人工流产及引产的正常孕妇绒毛组织,用ELISA法检测HCMVIgM,用聚合酶链反应技术(polymerase chain reaction,PCR)检测HCMVDNA,发现自然流产组HCMVIgM阳性率为16.7 %,HCMVDNA 阳性率为18.2 %,而对照组HCMVIgM 阳性率为4.0 %,HCMVDNA 阳性率1.3 %,两组差异有统计学意义(P<0.05),提示HCMV 感染与自然流产相关[6]。

  二、中枢神经系统损害

  HCMV易侵害脑部,对脑发育影响的严重性取决于感染时间。孕早期感染可以导致严重的移行和发育畸形;孕中期的早期感染可引起无脑回,而孕中期的晚期感染可致多脑回。

  继美国报道1例由于HCMV感染导致的穿通型脑积水之后[7],澳大利亚报道1例先天性脑积水患者,尸检组织病理学和病毒培养确认为HCMV感染[8];伊拉克对摩苏尔市60例血清学HCMVIgM阳性的孕妇跟踪妊娠结局结果显示,后代中6例是中枢神经系统畸形,其中2例为小头畸形,4例为脑积水[9]。土耳其报道了1例因惊厥入院的3岁患儿,血清学检查HCMVIgG阳性,有小头畸形、精神运动发育迟缓、脑室钙化、脑积水等畸形[10]。

  有报道,1名22岁孕妇孕24周时超声检查发现胎儿无脑回畸形而终止妊娠,尸检结果发现,在该胎儿大脑皮层和肾脏有多发HCMV包涵体[11]。另外1例为HCMV感染导致的多小脑回罕见病例,孕27周超声检查发现脑皮质带折叠、小头畸形、脑室扩张,核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)证实了超声检查结果[12]。

  HCMV可以导致脑裂畸形[13]。1例患儿生后第2天检测HCMVDNA 阳性,另1例患儿4岁时检测HCMVDNA 阳性,上述2例MRI均显示多处大脑皮层裂缝,脑裂对侧部位有多小脑回,计算机断层成像(compuled tomograph,CT)显示脑室钙化。

  1例20岁孕2产1孕妇,血清HCMVIgG阳性,胎盘病理显示HCMV感染,分娩婴儿经超声、CT、MRI等辅助检查确诊为脑穿通畸形囊肿[14]。另有1例单纯巨脑室患者,血清学检查发现产前HCMV感染[15]。

  三、视觉系统损害

  1980年,7例先天性HCMV感染导致的无眼畸形和角膜缺陷引起了学者的广泛关注。这些患者在生后几天到12个月先后被诊断,并随访到6个月~24个月。患者符合先天性HCMV感染的条件:包括小头畸形、低出生体重、精神行为迟缓、耳聋、癫痫,尿液持续排毒并排除了其他致畸因素。研究者建议,针对任何先天性眼睛缺陷都要考虑HCMV感染的可能性[16]。

  1987年,加拿大学者首次报道了与HCMV感染有关的独眼畸形,认为HCMV可能是导致包括独眼畸形在内的全前脑畸形的致畸原[17]。

  一项针对125例先天性感染HCMV患者(42例有症状,83例无症状)的前瞻性研究,对每一例病人进行多项眼科检查,结果发现有症状组22 %的患者有中度到重度视力损害。其中,视神经萎缩占37 %,瘢痕占13 %,中枢性视力损害占50 %。相比而言,无症状组没有重度视力障碍(P<0.01),仅有1例由瘢痕导致的单侧轻度视力障碍。有症状组斜视的患病率为29 %,而无症状组为1.2 %(P<0.01)[18]。

  四、听觉系统损害

  约20 %的有症状患儿、15 %的无症状患儿会发展为感音神经性耳聋,可能是先天性HCMV感染最常见的残疾,也是儿童时期耳聋的主要原因之一,而且这种迟发性非遗传性感音神经性耳聋大多会出现渐进性恶化[2]。

  美国德克萨斯儿童医院对1983~1989年间出生的59例先天性感染HCMV无症状患者进行了前瞻性队列研究,对照为与病例出生在同一所医院但没有先天性HCMV感染的婴儿,对研究对象定期进行神经发育和听力评价,听力测试在3岁以前采用听性脑干反应(auditory brainstem responses,ABR),3岁以后采取行为测听。病例组首次听力测试平均年龄为(72±60)d,随后对49例感染者在(17±17)个月进行第2次测试;29例患者在(27±16)个月进行第3次听力测试;对照组的听力检测平均年龄为(94±113)d,对其中10例对照的第2次听力检测在(65±11)个月进行。结果发现,8例感染者(8/59)有感音性耳聋而对照组中没有发现,其中7例患儿为单侧不同程度的听力丧失,1例患儿为双侧中度听力丧失。随后的听力学测试发现,5例患者感音性耳聋逐渐加重,另有1例原来听力正常后来发展为感音神经性耳聋[19]。同一个机构对1982~1992年间70例先天性感染HCMV的患者进行追踪,定期检查尿中HCMV排出情况,根据尿中排出HCMV时间长短将研究对象分为2组,尿排毒>4年为长期组,尿排毒<4年为短期组;监测2组患者在生长发育、神经发育和听力等方面的差异。结果发现,2组在生长发育方面没有差异,但是尿中排毒时间短期组发展成感音神经性耳聋和进展性感音神经性耳聋的比例要显著高于长期组[20]。

  研究人员对中国陕南贫困山区34例先天性HCMV感染无症状患儿(宫内感染组)、72例妊娠期活动性感染但无先天性感染的患儿(无宫内感染组)和106例无妊娠期活动性感染的儿童(正常组)进行随访,每年随访1次,直到研究对象年满5岁。随访内容包括:新生儿期和幼儿期的体格测量、幼儿期和学前期的智能测定、学前听力测试。结果发现,与正常组比较,宫内感染组和无宫内感染组新生儿出生时和幼儿期平均体重、身长、头围均值差异无显著性(P>0.05);无论在幼儿期或学前期,宫内感染组智能发育落后的发生率明显高于正常组,尤其是言语能力明显低下(P<0.05);与正常组相比,宫内感染组学前期纯音听阈异常的发生率显著增加(P<0.05)。宫内感染儿听力异常显著增加,说明病毒感染能够造成患儿听力远期损害[21]。

  五、神经系统后遗症

  先天感染HCMV出生时没有症状者,10 %的儿童在生后2年会有精神发育迟缓和行为障碍。国内也有研究报道先天性HCMV感染可导致无症状患儿远期渐进性脑损害,表现为患儿智能发育落后。在幼儿期智力落后轻微或不明显的患儿,在学前期智力落后表现可能会逐渐显现。无论幼儿期或学前期,HCMV宫内感染儿的言语发育迟缓表现明显,同时语言发育迟缓的患儿多合并有听力障碍[22]。

  多数有症状的患儿会有智力低下(70 %)[23]。亚临床症状的患儿后期可能出现听力障碍、脑瘫、学习障碍、癫痫和智力发育迟缓[24]。

  通过对18例出生时有网状内皮系统感染症状(包括黄疸、肝肿大、脾肿大、出血点、血小板减少症和小头畸形)的婴儿进行追踪发现,后遗症明显。其中,10名儿童的智商和发育商在50以下,主要表现为:不会走路(8例),不会说话(7例),出生后的小头畸形(8例)。90 %的儿童有癫痫发作,通过CT和MRI等神经成像技术检查,发现症状性的巨细胞病毒感染包括的畸形有颅内钙化、室周囊肿、脑室扩大、脑积水、脑穿通等[25]。

  对某诊所2005年7月~2007年3月出生的1 010名新生儿进行调查,收集出生时脐带血并提取DNA,其中2例检测到HCMVDNA。患儿出生时都没有明显异常,头颅MRI和发育商测试也未见异常。生后1个月头颅CT未见异常,ABR 1个月和12个月都显示正常。而头颅MRI在12个月的时候显示异常。12个月发育商测试显示发育迟缓,特别是在姿势和运动方面[26]。

  HCMV感染可能与孤独症有关。日本研究者报道1988~1995年间发现的7例先天性HCMV感染患者中,2例发展为典型的孤独症。病例1为孕38周出生,血清HCMVIgG阳性,表现为全身性瘀斑、重度耳聋、智力发育迟缓、白内障等;病例2为孕39周出生,血清HCMVIgG阳性,PCR检测尿中检出HCMVDNA,表现为智力发育迟缓、言语发育延迟。头颅超声显示室管膜下囊肿[27]。Sweeten等[28]报道了3例孤独症患者,其中1例母体孕18周羊水诊断发现HCMV,确认先天感染;另外2例直到分娩后才检测到病毒,因此不能排除围生期感染的可能性。先天感染HCMV孤独症患者表现为双侧耳聋、语言障碍、社会交往障碍、刻板重复行为(包括排列桌椅和玩弄开关、望天花板)等。

  六、其他系统损害

  通过对98例婴儿肝炎综合征、50例胆道闭锁和62例非肝胆疾病患儿血、尿及其母亲血和乳汁中HCMVIgM抗体和HCMV抗原检测发现,两组患儿及其母亲阳性率均高于对照组(P<0.01),认为HCMV感染是导致婴儿肝炎综合征以及胆道闭锁的重要原因[29]。另外一项研究通过对74例胆道闭锁病人肝脏活组织切片进行PCR检查发现,8份标本中含有HCMVDNA/RNA[30]。

  对29例先天性巨结肠症病例的手术标本和10例正常结肠标本的HCMV测定发现,病例组HCMV总阳性率为16.1 %。其中,无神经节细胞段肠道组织HCMV阳性率为30.8 %,显著高于正常段,正常标本无阳性发现。提示婴儿先天性巨结肠与HCMV感染关系密切[31]。日本也报道了1例先天性巨结肠症患者:患儿39孕周出生,母亲孕4周开始发烧10余天,19周超声检查发现腹水,羊水HCMVIgG和HCMVIgM阳性,28周超声检查提示小头畸形、双肺发育不全、侧脑室钙化等,生后体检发现腹部膨胀和轻度肝肿大,腹部X线检查显示明显肠扩张,原位杂交显示粘膜和粘膜固有层存在HCMV[32]。

  美国每年出生约8 400例HCMV感染所致出生缺陷儿,约1/3患者表现出牙釉质发育不全或者钙化不全[2]。通过对小鼠染毒采取体外器官培养15 d后,发现牙齿发育延缓,牙乳头间质受感染,成牙质细胞和成釉细胞不能区分,牙本质缺如[33]。人群研究发现部分无症状患儿迟发症状包括腹股沟疝和牙釉质发育缺损[34]。

  有报道,1例25岁孕妇,因孕19周超声检查发现小于胎龄、羊水过少和多发畸形(包括马蹄内翻足、膀胱异常)而终止妊娠,尸检发现一侧肾脏发育不良,显微镜下观察肺脏、肝脏、肾脏等处含有HCMV包涵体,免疫组化染色发现患侧肾脏含有HCMV包涵体,而对侧肾脏没有观察到[35]。

  HCMV感染可能导致多发畸形。HCMV感染还可能导致指(趾)畸形。1993年,土耳其首次报道了1例由HCMV感染导致的短指畸形[36];澳大利亚报道1例HCMV感染患儿,有拇指和大脚趾弯曲畸形,可能与皮质脊髓束受损有关[8];土耳其报道的血清学检查HCMVIgG阳性患儿,除了中枢神经系统畸形外,还发现短指并发无指甲[10]。

此外,日本研究报道先天性感染HCMV可以引起歌舞伎面谱综合征(kabuki makeup syndrome,ABUKI)。目前全球报道该病300余例,绝大多数是日本人,欧美国家见少数几例。患儿表现为身体发育不良、骨骼发育障碍、特殊容貌、皮肤纹理异常及智力发育低下等症状。在容貌上呈特征性的下眼睑外翻,与歌舞伎演员化妆的外眼角相似而得名。例如,1例8个月的KABUKI综合征男婴,表现为长睑裂合并下眼睑外翻、鼻尖扁平、鼻中隔短、弓形眉合并两侧眉毛稀少、双耳大而突出。该患者2个月时因难治性喘鸣和肝脏功能异常就诊过,近期伴发特发性血小板减少性紫癜,检查发现与HCMVDNA复制增强有关[37]。

  综上所述,HCMV宫内感染所致的出生缺陷累及多个器官系统,胎儿期和出生时的出生缺陷包括:脑室畸形、脑积水、小头畸形、脑回畸形、脑裂畸形、脑穿通、眼畸形、胆道闭锁、先天性巨结肠及牙齿、肾脏、指(趾)等畸形;迟发性健康损害包括有智力低下、听力损害、视觉障碍等。见表1。

  目前尚无HCMV疫苗。预防HCMV孕期感染最重要的措施是改变孕妇的行为。学龄前儿童的尿液和唾液中HCMV的检出率比较高,因此,养成良好的卫生习惯特别重要,包括勤洗手(特别是接触过儿童尿液和唾液之后)、不共用餐具等。此外,研究发现血清阴性孕妇如果获知如何通过行为改变来预防HCMV,将可以降低HCMV的阳转率[38]。但是,近年调查发现,人群中HCMV感染、传播途径以及预防策略等知晓度并不高,因此,提高育龄妇女和卫生保健人员对HCMV的认知水平,对预防妇女妊娠期HCMV感染意义重大。

  表1 HCMV宫内感染所致的出生缺陷及器官系统损害

  神经系统 脑室畸形(periventricular malformations) 脑室钙化(periventricular calcification) 巨脑室(ventriculomegaly) 脑积水(hydrocephalus) 小头畸形(microcephaly) 无脑回畸形(lissencephaly) 多小脑回(polymicrogyria) 脑裂畸形(schizencephaly) 全前脑畸形(holoprosencephaly) 小脑畸形(encephalia) 脑穿通 (porencephaly) 脑瘫(cerebral palsy)听觉系统 感音神经性耳聋(sensorineural hearing loss)视觉系统 小眼畸形(microphthalmos) 独眼畸形(cyclopia) 无眼畸形(anophthalmia) 白内障(cataract) 视力低下(vision deficits)消化系统 胆道闭锁(biliary atresia) 先天性巨结肠 (Hirschprung’s diseases)其他系统 宫内发育迟缓(intrauterine growth restriction) 死产(stillbirth) 自然流产(spontaneous abortion) 牙齿畸形(dental defects) 牙釉质发育缺损(defects of tooth enamel) 腹股沟疝(inguinal hernias) 肾脏发育不良(renal multicystic dysplasia) 短指畸形(brachydactyly) 歌舞伎面谱综合征 (kabuki make-up syndrome)后遗症 癫痫(seizure disorders) 智力低下(mental retardation) 学习障碍 (learning disabilities) 孤独症 (autism)

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